Sinphar Medicine
生命、健康、科技
藥品的品質設計
杏輝藥品研發中心- 技術專案部 邱長儒
傳統上藥品開發採用試誤法(trial &error)，經由反覆測試與最終產品的檢驗(Quality by Testing)[1]，來得到合乎藥品規格的製程條件。但是對於原料、賦形劑、製造、包材等特性，或彼此間搭配特性，對品質的影響性較缺乏整體性的探討。因此，當出現異常品時或無法符合銷售市場的法規需求時，需再經由調查與測試來改善。然而，受限於法規對變更的驗證時間要求，可能無法避免缺貨，甚至是異常品的召回問題。特別是在現今藥品法規日趨嚴苛，造成製造參數的規格或設
計空間(Design Space) 變窄，而產生不良品的機率變大[2]。因此一旦生產條件變動，例如原料特性在批次上的變異，若無明確與合理的製程規格範圍的警示，可能進一步導致產生品質的異常。美國FDA 統計在2005 年，相關因研發與生產品質的穩健度問題，而造成回收的案件，較2000 年回收的比例約增加一倍[2]。
美國FDA 在2002 年開始提倡新的藥品品質概念[3] - 藥品的品質是經由設計出來的(Quality by Design， 簡寫成QbD)。而QbD 的概念與摩托羅拉電信在1987 年建立的六個標準差設計概念DFSS (Design for SixSigma) 相同，其目的是為了找出製造的設計空間，建立穩健的製程設計與製程上的監控，來減少製程和產品上的變異，確保每個製程站點的良率達到六個標準差以內( 良率缺陷在百萬之3.4 以內)，進而提升技術門檻與公司的獲利 [4]；而藥品QbD 的概念就是在藥品開發過程中，找出符合病人需求或仿單上描述的藥品特性的製造「設計空間」範圍，來確保藥品的品質。
DFSS 首重顧客心聲(Voice ofCustomer)，所有製造出來的產品品質需符合客戶的需求，因此QbD 執行的第一個步驟，即訂立生產藥品的目標，例如列出仿單上符合病人需求的藥品特徵QTPP (Quality TargetProduct Profile)。常見的QTPP 如外觀、氣味、顏色、劑量、藥動、含量比、不純物規格、效果、效期…等。執行的第二步驟是定義QTPP 中的關鍵品質特徵CQAs (CriticalQuality Attributes)，例如溶離、含量比、不純物規格…等，直接與藥品的療效與安全性相關的特徵。需特別注意在整個製造過程中，對原料篩選、製劑開發、製程放大、藥品製造、包材開發、儲存條件等，進行層層把關或訂立控制策略，讓藥品的品質在法定的規格內。執行的第三步驟是進行配方或製程開發的風險評估與驗證，初步的風險評估需經由各單位一起集思廣益 (Brainstorming)，合理地討論出材料或製程參數對CQAs 的風險大小，若是低風險的材料或製程參數( 需開發經驗或文獻的輔助說明)，可直接減免驗證；若評估出是風險性高，或是風險度不明確的材料或製程參數，需執行材料或製程上的控制或監控，以及實驗設計DOE (Design of Experiment)驗證。
DOE 可計算出配方或製程參數是關鍵的材料或製程因子，以及因子間的搭配特性等函數關係，最後建立出配方或製程參數的設計空間。此外，搭配即時製程分析技術PAT(Process Analytical Technology)，可在短時間內探測每個製程站點中的執行結束的時間點(end-point)，例如利用紅外光NIR 來控制造粒混合均勻度，來降低批次間的藥錠含量或溶離上的變異。因此，一旦有這個科學性驗證出的明確規格或設計空間、避免跨出規格的對應控制策略，和製程上即時監控PAT 的回饋與防呆設計，即可提升製藥的品質。
相對於傳統開發方法，採用QbD 可整體提升藥品在整個產品生命期的品質，但需要多花費約15~30% 研發費用，造成QbD 在一般中小型藥廠執行不彰的主因之一[7]。然而，美國FDA 及歐盟EMA 分別在2011 與2014版本的製程確效原理與實務指引[5、6]，規範使用QbD 的方法來進行製程確效，代表藥廠執行QbD 與否，將攸關未來在藥品市場上的存亡。另外，歐美日等先進國家對於放大與核准後的變更指引SUPAC (Scale-up and Post-Approval Changes) 中提到，若變更的範圍在QbD 的設計空間內，例如變動賦形劑的配方比例、變動混合製程參數等，可以不必經由跟有關當局報備，直接記錄於年報中留廠備查即可[7]，藉以提升藥廠在變更上的便利性與時效。
參考文獻
1. Improvement of a stability-indicating method by Quality-by-Design versus Quality-by-Testing: a case of a learning process. J Pharm Biomed Anal. 2014; 88:401-409.
2. From Quality by Inspection to Quality by Design: A Roadmap for Success, Pharm. Tech. 2006, Sep, 01
3. Pharmaceutical cGMPS for the 21st Century (FDA), 2002
4. Elucidation: Lessons from the Auto Industry, Bio. Pro. Int. 2007; 92
5. Guidance for Industry, Process Validation: General Principles and Practics (FDA), 2011
6. Guideline on process validation for finished products - information and data to be provided in regulatory submissions (EMA), 2014
7. Best practices for the development, scale-up, and postapproval change control of IR and MR dosage forms in the current quality-by-design paradigm. AAPS Pharm. Sci.
Tech. 2014 ; 15(3): 665-693
計空間(Design Space) 變窄，而產生不良品的機率變大[2]。因此一旦生產條件變動，例如原料特性在批次上的變異，若無明確與合理的製程規格範圍的警示，可能進一步導致產生品質的異常。美國FDA 統計在2005 年，相關因研發與生產品質的穩健度問題，而造成回收的案件，較2000 年回收的比例約增加一倍[2]。
美國FDA 在2002 年開始提倡新的藥品品質概念[3] - 藥品的品質是經由設計出來的(Quality by Design， 簡寫成QbD)。而QbD 的概念與摩托羅拉電信在1987 年建立的六個標準差設計概念DFSS (Design for SixSigma) 相同，其目的是為了找出製造的設計空間，建立穩健的製程設計與製程上的監控，來減少製程和產品上的變異，確保每個製程站點的良率達到六個標準差以內( 良率缺陷在百萬之3.4 以內)，進而提升技術門檻與公司的獲利 [4]；而藥品QbD 的概念就是在藥品開發過程中，找出符合病人需求或仿單上描述的藥品特性的製造「設計空間」範圍，來確保藥品的品質。
DFSS 首重顧客心聲(Voice ofCustomer)，所有製造出來的產品品質需符合客戶的需求，因此QbD 執行的第一個步驟，即訂立生產藥品的目標，例如列出仿單上符合病人需求的藥品特徵QTPP (Quality TargetProduct Profile)。常見的QTPP 如外觀、氣味、顏色、劑量、藥動、含量比、不純物規格、效果、效期…等。執行的第二步驟是定義QTPP 中的關鍵品質特徵CQAs (CriticalQuality Attributes)，例如溶離、含量比、不純物規格…等，直接與藥品的療效與安全性相關的特徵。需特別注意在整個製造過程中，對原料篩選、製劑開發、製程放大、藥品製造、包材開發、儲存條件等，進行層層把關或訂立控制策略，讓藥品的品質在法定的規格內。執行的第三步驟是進行配方或製程開發的風險評估與驗證，初步的風險評估需經由各單位一起集思廣益 (Brainstorming)，合理地討論出材料或製程參數對CQAs 的風險大小，若是低風險的材料或製程參數( 需開發經驗或文獻的輔助說明)，可直接減免驗證；若評估出是風險性高，或是風險度不明確的材料或製程參數，需執行材料或製程上的控制或監控，以及實驗設計DOE (Design of Experiment)驗證。
DOE 可計算出配方或製程參數是關鍵的材料或製程因子，以及因子間的搭配特性等函數關係，最後建立出配方或製程參數的設計空間。此外，搭配即時製程分析技術PAT(Process Analytical Technology)，可在短時間內探測每個製程站點中的執行結束的時間點(end-point)，例如利用紅外光NIR 來控制造粒混合均勻度，來降低批次間的藥錠含量或溶離上的變異。因此，一旦有這個科學性驗證出的明確規格或設計空間、避免跨出規格的對應控制策略，和製程上即時監控PAT 的回饋與防呆設計，即可提升製藥的品質。
相對於傳統開發方法，採用QbD 可整體提升藥品在整個產品生命期的品質，但需要多花費約15~30% 研發費用，造成QbD 在一般中小型藥廠執行不彰的主因之一[7]。然而，美國FDA 及歐盟EMA 分別在2011 與2014版本的製程確效原理與實務指引[5、6]，規範使用QbD 的方法來進行製程確效，代表藥廠執行QbD 與否，將攸關未來在藥品市場上的存亡。另外，歐美日等先進國家對於放大與核准後的變更指引SUPAC (Scale-up and Post-Approval Changes) 中提到，若變更的範圍在QbD 的設計空間內，例如變動賦形劑的配方比例、變動混合製程參數等，可以不必經由跟有關當局報備，直接記錄於年報中留廠備查即可[7]，藉以提升藥廠在變更上的便利性與時效。
參考文獻
1. Improvement of a stability-indicating method by Quality-by-Design versus Quality-by-Testing: a case of a learning process. J Pharm Biomed Anal. 2014; 88:401-409.
2. From Quality by Inspection to Quality by Design: A Roadmap for Success, Pharm. Tech. 2006, Sep, 01
3. Pharmaceutical cGMPS for the 21st Century (FDA), 2002
4. Elucidation: Lessons from the Auto Industry, Bio. Pro. Int. 2007; 92
5. Guidance for Industry, Process Validation: General Principles and Practics (FDA), 2011
6. Guideline on process validation for finished products - information and data to be provided in regulatory submissions (EMA), 2014
7. Best practices for the development, scale-up, and postapproval change control of IR and MR dosage forms in the current quality-by-design paradigm. AAPS Pharm. Sci.
Tech. 2014 ; 15(3): 665-693